用10000個電極，我們終於可以開始進行大腦的逆向工程

讓我們想像一台由 860 億個交換機組成的電腦：其通用智慧足以構建一個航太文明——但重量僅為1.2公斤，僅消耗20 瓦的功率，並且質地柔軟，在移動時會像果凍一樣搖晃。 

是不是很不可思議的存在？別驚訝，你的腦袋裡目前就有一個如此神奇的東西——大腦。這是生物進化的驚人成就，但是，沒有人知道它是如何工作的。 

那麼，在無法觀察大腦內處於運行中的微電路的情況下，要怎麼樣弄清楚大腦內部是如何工作的？ 

也正因如此，多年以來，人類大腦（甚至是老鼠的大腦和更簡單的生物體）的許多操作細節仍然非常神秘，即使對最厲害的神經科學家來說也是如此。 

人們通常認為對大腦的研究需要依賴科學的進展，但實際上，對大腦的科學研究本質是感測器技術應用的進步。每一項能夠輔助大腦活動的新方法的發明，包括頭皮電極、核磁共振成像和壓入皮層表面的微晶片，都在説明我們理解所有器官中最複雜、最人性化的那個——大腦。 

大腦本質上是一個器官，加上其凝膠狀的質地，讓對它的探索尤為艱難。2010 年，比利時奈米電子研發機構Imec研究者與霍華德休斯醫學研究所（HHMI） 的領先神經科學家會面，探討如何使用先進的微電子技術來發明一種新的感測器。當時，兩家研究機構的目標是：在少量腦組織中同時監聽數千個神經元之間發生的電對話。 

HHMI 的高級科學家Timothy D. Harris表示，需要在自由移動的動物體內的局部神經回路中記錄每個神經元的運動。這意味著要建造一個足夠長的數位探針，以到達這個器官的任意位置。同時，這個探針又要足夠纖細，不會在進入過程中破壞脆弱的組織。探針還需要足夠耐用，以便在數周甚至數月保持穩定，並可靠記錄大腦透過複雜的訊號引導的身體行為。 

▲ 不同種類的神經探針如何從發射神經元中獲取活動：猶他陣列的三個尖齒，每個尖齒上有一個電極 [左]，一個細長的鎢絲電極 [中]，以及一個沿其長度有電極的 Neuropixels 柄 [方格圖案，對]。圖源：麻塞諸塞州總醫院對於電氣工程師來說，這些要求疊加在了一起，極難被滿足。但是，一個由工程師、神經科學家和軟體設計師組成的全球多學科團隊經過十多年的研發終於實現了突破，他們透過創造一種新工具，嘗試解決這個難題 

比利時領先的獨立奈米電子研發機構Imec的首席科學家Barun Dutta表示，這一工具讓他看到了擴展先進半導體技術以服務於廣泛的新生物醫學和腦科學領域的機會。 

科學家們將這一新的工具系統命名為 Neuropixels，因為它的功能類似於成像設備，只不過，它所獲取的是電場而不是光子場。當前這一工具已經透過早期實驗，幫助人們探索一些大腦持續很久的問題，例如口渴和饑餓的產生，是什麼調節了對生存至關重要的行為？我們的神經系統如何映射個人在物理環境中的位置？ 

未來，Neuropixels或許可以將神經科學推向新的階段，並讓一些與大腦相關的疾病治療，例如癲癇和帕金森氏病等，成為可能。 

去年已經發佈的Neuropixels2.0 版系統比四年前生產的初始版本增加了大約一個數量級的感測器數量。它為未來的腦機介面鋪平了道路，比如可以讓癱瘓病人用接近正常對話的速度進行交流。目前，3.0 版本也進入了開發階段。 

如何將數千個微米大小的電極裝進大腦？ 

要瞭解大腦回路是如何工作的，需要記錄數百個神經元在活體動物中交換資訊時的個體快速活動。顱骨上的外部電極沒有足夠的空間解析度，功能性 MRI 技術缺乏記錄快速變化訊號所需的速度。竊聽這些訊號需要在它發生的細胞中進行：我們需要一種方法，將數千個微米大小的電極直接與大腦任何地方的垂直神經元柱接觸。（幸運的是，神經科學家發現，當大腦區域處於活動狀態時，相關訊號會垂直和水平地通過該區域。） 

這些功能目標推動研究組的設計朝著裝有電子感測器的細長矽柄方向發展。然而，他們很快意識到面臨著一個重大的材料問題：這項研究需要的設備是由Imec的CMOS工廠批量生產的，但是 CMOS 相容的電子產品在高密度包裝時是剛性的。 

▲ 在一個頭部平台上安裝兩個 Neuropixels 2.0 探針，該板位於頭骨外，總共提供 8 個帶有 10,240 個記錄電極的小腿。圖源IMEC

相比之下，大腦具有與希臘優格相同的彈性。試著在優格中加入幾縷天使髮絲義大利麵，然後搖晃幾下，你就會發現問題所在。如果義大利麵太濕，它會在放入時彎曲或根本不會放入。太幹了，它會破裂。我們如何打造既能保持筆直進入，又能在搖晃的大腦中足夠彎曲的探針，進而在不損壞相鄰腦細胞的情況下保持數月有效運作？ 

腦生物學專家建議研究組使用金或鉑作為電極，使用 有機金屬聚合物作為柄。但這些都不與先進的 CMOS 製造相容。經過一些研究和大量工程設計，Imec研究者Silke Musa發明了一種氮化鈦——一種極其堅韌的電陶瓷——與 CMOS 晶圓廠和動物大腦相容。該材料也是多孔的，因此具有低阻抗；這種品質非常有助於讓電流進入並清除訊號，而不會加熱附近的細胞、產生噪音和破壞資料。 

由於大量的材料科學研究和從微機電系統（MEMS） 中借鑒的一些技術，我們現在能夠控制在矽柄和氮化鈦電極的沉積和蝕刻過程中產生的內應力，進而使探針長柄始終如一：儘管只有 23 微米 （µm） 厚，但出來時幾乎完全筆直。每個探頭由四個平行的長柄組成，每個柄上都鑲嵌有 1,280 個電極。探針長度為 1 公分，足以到達小鼠大腦中的任何位置。2021 年發表的小鼠研究表明，隨著齧齒動物的生活，Neuropixels 2.0 設備可以連續六個月從相同的神經元收集資料。 

在這樣的長期研究中，CMOS 相容的探頭和腦組織之間軟硬度上的差別則帶來了另一個主要問題：當探針不可避免地相對於移動的大腦發生位置移動時，如何追蹤單個神經元。神經元大小為 20 至 100 µm；每個方形像素（我們稱之為電極）的寬度為 15 µm，小到可以記錄單個神經元的孤立活動。但是經過六個月的推擠活動，整個探針可以在大腦內移動多達 500 µm。在此期間，任何特定的像素都可能會看到幾個神經元來來去去。 

▲ 今天最常見的神經記錄設備是猶他陣列[上圖，左]，它的每個尖頭都有一個電極。相比之下，Neuropixels 探針 [右上圖] 在其每個長柄上都有數百個電極。掃描電子顯微鏡 [下] 拍攝的圖像放大了幾個 Neuropixels 柄的尖端。 圖源：麻塞諸塞州總醫院/IMEC/NATURE NEUROSCIENCE

每個長柄上的 1,280 個電極可單獨定址，四個平行的柄提供了有效的 2D 讀數，這與 CMOS 相機圖像非常相似，也是 Neuropixels 名稱的靈感來源。這種相似性讓研究組意識到，神經元相對於像素移動的問題直接類似於圖像穩定。就像用搖晃的相機拍攝的物件一樣，大腦中的神經元在它們的電行為上是相關的。我們能夠採用多年前開發的用於修復相機抖動的知識和演算法來解決大腦的探頭抖動問題。啟動穩定軟體後，現在能夠在神經回路穿過四個長柄中的任何一個或全部時應用自動校正。 

2.0 版將頭部平台（位於顱骨外部、控制植入探針並輸出數位資料的電路板）縮小到縮略圖大小。單個探頭和底座現在可以支援兩個探頭，每個探頭延伸四個柄，總共 10,240 個記錄電極。由快速增長的 Neuropixels 研究人員使用者群編寫的控制軟體和應用程式允許同時對 768 個不同神經元的放電活動進行 30 千赫茲的即時採樣，這些神經元可以從探針接觸的數千個神經元中隨意選擇。這種高取樣速率是 CMOS 成像晶片通常記錄的每秒 60 幀的 500 倍，會產生大量資料，但這些設備還不能捕獲每個接觸的神經元的活動。 

在短短四年內，「大腦相機」的像素密度幾乎翻了一番，我們可以同時記錄的像質數量翻了一番，總像質數增加了十倍以上，同時將外部電子設備的尺寸縮小了一半。這種類似於摩爾定律的進步速度在很大程度上是由使用商業規模的 CMOS 和 MEMS 製造工藝推動的，我們看到它還在繼續。 

下一代設計 Neuropixels 3.0 已經在開發中，並有望在 2025 年左右發佈，並保持四年翻新的節奏。在 3.0 中，我們預計像質數將再次飛躍，以允許竊聽大約 50,000 到 100,000 個神經元。目前，研究組的目標還包括增加探頭並將輸出頻寬增加三倍或四倍，同時將底座縮小兩倍。 

商業規模的 CMOS 製造工藝推動大腦探索的持續進展 

自 2017 年以來，這一系統的使用率猛增。全球 650 多個實驗室的研究人員現在使用 Neuropixels 設備，一個蓬勃發展的開源社群正在為他們創建應用程式。如雨後春筍般湧現的項目也令人著迷：例如，西雅圖的艾倫腦科學研究所最近使用 Neuropixels創建了一個包含100,000 多個參與視覺感知的神經元的活動資料庫，而史丹佛大學的一個小組使用這些設備可以繪製出小鼠大腦 34 個不同部位的口渴感是如何表現的。 

目前，研究組已經開始製造長達 5 公分的更長探針，並確定了通往 15 公分探針的路徑——大到足以到達人類大腦的中心。Neuropixels 在人體中的首次試驗取得了成功，很快這些設備將用於更好地定位植入式刺激器，以 10 微米的精度平息帕金森氏症引起的震顫。不久後，這些設備還可以説明確定哪些區域導致癲癇患者大腦中的癲癇發作，以便透過矯正手術去掉有問題的部分。

▲ 第一個 Neuropixels 設備 [上] 有一個帶有 966 個電極的柄。Neuropixels 2.0 [下] 有四個小腿，每個小腿有 1,280 個電極。兩個探頭可以安裝在一個探頭上。圖源：IMEC

從軟體到硬體的電子、模數介面已經出現了很長時間。但沒有人想到，神經科學和微電子工程的進步讓我們終於有了一個工具，可以開始對大腦的奇跡進行逆向工程。 

資料來源： 

• EAVESDROPPING ON THE BRAIN WITH 10,000 ELECTRODES